Pour comprendre comment le coronavirus continue d’évoluer dans de nouvelles variantes surprenantes avec de nouvelles mutations, il est utile d’avoir un contexte: le génome du virus mesure 30 000 lettres, ce qui signifie que le nombre de combinaisons de mutations possibles est incroyablement énorme. Comme Jesse Bloom, virologue au Fred Hutchinson Cancer Research Center, m’a dit, ce nombre dépasse de loin le nombre d’atomes dans l’univers connu.
Les scientifiques tentent de conceptualiser ces possibilités dans un “paysage du fitness” — un espace hyperdimensionnel de sommets et de vallées. Plus le coronavirus découvre de pics élevés, plus il devient “en forme” ou mieux capable d’infecter les gens. Plus le virus se réplique, plus il teste de mutations, plus il explore de terrain et plus il peut trouver de pics. Pour prédire ce que le coronavirus pourrait faire ensuite, nous aurions simplement besoin de connaître la topographie de l’ensemble du paysage du fitness — ce que, vous l’avez peut-être deviné, nous ne faisons pas. Pas le moins du monde. Même pas près. « Nous ne savons pas réellement quels sont les pics. Nous ne savions pas que le pic Omicron était là-bas ”, explique Sarah Otto, biologiste évolutionniste à l’Université de la Colombie-Britannique. « Nous ne pouvons pas vraiment deviner ce qui est possible de plus.”
Ce que nous pouvons dire, c’est que l’écrasante majorité des mutations rendra un virus moins en forme (vallées) ou n’aura aucun effet (crêtes), mais une très faible proportion sera des pics. Nous ne savons pas à quelle hauteur ces pics sont ou exactement à quelle fréquence ils apparaissent. Quand Delta a pris le contrôle du monde, il semblait que cela balayerait toutes les autres lignées. ”J’aurais certainement pensé que la prochaine variante viendrait de Delta », explique Katia Koelle, biologiste à l’Université Emory. Puis Omicron surgit sur un pic lointain, dans une direction que personne n’avait pensé regarder.
La prochaine variante peut encore nous surprendre. Il pourrait, par hasard, devenir plus virulent. Il pourrait devenir plus transmissible. Il va certainement s’enflammer sur de nouvelles façons d’échapper aux anticorps que nous avons accumulés. Le virus continuera à trouver ces pics de forme physique.
Pour rendre les prédictions sur l’évolution virale encore plus difficiles, le paysage de la forme physique est continuellement remodelé à mesure que notre mélange d’immunité évolue grâce à la vaccination et à l’infection par de nouvelles variantes. Cela change en effet ce que cela signifie pour que le virus soit en forme. Certaines montagnes vont s’enfoncer; certaines collines vont s’élever. Pourtant, il est extrêmement peu probable que le virus mute tellement que notre immunité contre les infections graves est remise à zéro. À mesure que de plus en plus de personnes dans le monde acquièrent une immunité initiale contre les vaccins ou les infections, cela atténuera les résultats les plus graves. La question de savoir si de futures variantes causeront encore un grand nombre d’infections dépendra de la rapidité avec laquelle le virus peut continuer à évoluer et de la résistance de notre immunité après des expositions répétées. Contrairement à d’autres agents pathogènes qui sillonnent le paysage du fitness chez l’homme depuis très longtemps, le coronavirus ne fait que commencer.
Les variantes du coronavirus ne cessent de nous surprendre car ses sauts évolutifs ne ressemblent à rien d’autre que nous n’avons vu auparavant. Omicron accumulé plus de 50 mutations, avec plus de 30 dans sa seule protéine de pointe. Sur les quatre coronavirus saisonniers qui causent le rhume, deux ne s’accumulent que 0,3 ou 0,5 mutation adaptative par an dans leurs protéines de pointe. Un troisième ne semble pas changer grand-chose du tout. Le quatrième est un mystère — nous n’avons pas assez de données à long terme à ce sujet. La grippe est capable de grands sauts à travers un processus appelé réassortiment, qui peut provoquer des pandémies (comme l’a fait H1N1 en 2009), mais la grippe saisonnière ne change en moyenne qu’un ou deux changements par an dans sa protéine clé, m’a dit Koelle.
Il y a trois explications possibles pour expliquer pourquoi l’évolution du SARS-CoV-2 semble si différente de celle des autres virus, et ils ne s’excluent pas mutuellement. Tout d’abord, nous n’avons vraiment pas examiné aussi attentivement les autres virus respiratoires. Plus de 7,5 millions de génomes de SARS-CoV-2 ont été séquencés; seulement quelques centaines ou quelques dizaines pour chacun des quatre coronavirus saisonniers l’ont été. Lorsque les scientifiques tentent de reconstruire la relation entre ces virus séquencés dans les arbres évolutifs, “les arbres sont si clairsemés”, explique Sarah Cobey, biologiste à l’Université de Chicago. Toute une série d’autres virus provoquent également des rhumes communs: rhinovirus, adénovirus, parainfluenza, virus respiratoire syncytial, métapneumovirus, etc. Ceux-ci sont également mal échantillonnés. Plus que 100 types de rhinovirus seuls infectent les humains, mais nous ne comprenons pas très bien comment cette diversité est apparue ou a évolué au fil du temps.
Deuxièmement, le coronavirus pourrait en effet être une valeur aberrante qui est intrinsèquement meilleure que les autres virus pour explorer son paysage de remise en forme. “Cela aide d’être un virus à ARN— – qui acquiert des mutations plus rapidement qu’un virus à ADN– ”et puis ça aide d’aller très vite », m’a dit Cobey. La rougeole prend, en moyenne, 11 ou 12 jours entre infecter une personne et cette personne en infecter une autre; le coronavirus ne prend que 1,5 à trois. Plus il peut infecter de personnes, plus le paysage du fitness qu’il peut explorer.
Troisièmement, le coronavirus était un nouvel agent pathogène. Quelle que soit sa transmissibilité intrinsèque, elle n’était pas non plus entravée par l’immunité lorsqu’elle est arrivée pour la première fois dans la population humaine. Cela signifie que le SARS-CoV-2 a pu infecter une proportion tout simplement stupéfiante du monde en deux ans — beaucoup plus de personnes que les virus plus âgés sont généralement capables d’infecter. Et chaque fois qu’il infecte quelqu’un, il se copie des milliards de fois. Certaines copies créées dans chaque infection porteront des mutations aléatoires; certaines mutations seront même bénéfiques pour le virus. Mais ces mutations peuvent avoir du mal à devenir dominantes à court terme d’une infection typique à COVID-19. ”Il faut généralement un certain temps pour qu’une mutation passe de zéro à même 5 à 10% » des virus chez une personne infectée, explique Adam Lauring, virologue à l’Université du Michigan. Cette personne ne transmet alors qu’un nombre infime de particules virales à la personne suivante, de sorte que la majeure partie de cette diversité se perd. À travers des millions d’infections, certaines de ces mutations sont transmises et s’accumulent progressivement en une seule lignée virale. Delta semble avoir évolué de cette façon. L’ubiquité du coronavirus aurait également pu semer un nombre inhabituel d’infections chroniques à la fois, ce que les experts pensent être un autre grand moteur de l’évolution virale. Dans une infection chronique, au fil des semaines et des mois, ces mutations virales bénéfiques ont le temps de devenir dominantes puis de se transmettre. Cela peut être comment Alpha est née.
Les origines d’Omicron sont encore inconnues. Il a peut-être évolué de manière fragmentaire comme Delta, mais certains experts pensent que ses ancêtres auraient été trouvé via le séquençage si oui. Deux autres possibilités existent: une infection chronique chez une personne immunodéprimée ou un réservoir animal qui s’est déversé chez l’homme. Dans les deux cas, les pressions de sélection chez un patient immunodéprimé ou dans une population animale sont légèrement différentes de celles d’un virus qui se transmet entre humains. C’est peut-être ce qui a permis au virus de traverser un gouffre de fitness et de découvrir un nouveau pic dans Omicron. Comprendre les forces évolutives qui ont créé Omicron peut nous aider à comprendre le domaine de ce qui est possible — même si cela ne peut pas nous dire exactement à quoi ressemblera la prochaine variante.
« Avec Omicron, je pense que nous avons eu de la chance”, explique Sergei Pond, biologiste de l’évolution à l’Université Temple. L’ensemble des mutations qui rend la variante si efficace pour infecter même les personnes vaccinées la rend également un peu moins virulente par nature. Il n’y a aucune raison que ce soit toujours le cas. La virulence du coronavirus est un sous-produit de deux autres facteurs soumis à une pression évolutive plus directe: sa transmissibilité intrinsèque et sa capacité à échapper à l’immunité antérieure. Sa mort n’a pas tellement d’importance, car le coronavirus est généralement transmis tôt dans une infection, bien avant qu’il ne tue son hôte.
À travers l’immense paysage du fitness, le coronavirus a de nombreux chemins différents vers une transmissibilité inhérente supérieure ou une évasion immunitaire. Prenons l’exemple de la transmissibilité, dit Otto. Un virus peut se répliquer très, très rapidement, de sorte que les patients en perdent des niveaux élevés. Delta semble le faire, et c’était plus virulent. Ou le virus pourrait se répliquer principalement dans le nez et la gorge, où il pourrait être plus facile à transmettre, plutôt que dans les poumons. Omicron semble le faire, et c’est peu virulent. La variante suivante pourrait aller dans les deux sens — ou elle pourrait tracer un tout nouveau cap. Une version d’Omicron appelé BA.2 est maintenant en concurrence avec la variante Omicron classique au Royaume-Uni et au Danemark, bien qu’on ne sache toujours pas quel avantage elle pourrait avoir.
Omicron n’a pas seulement beaucoup de mutations; il en a des vraiment inhabituelles. Treize des mutations se regroupent dans des sites où les scientifiques n’ont pas vu beaucoup de changements auparavant. Cela suggère que les mutations là-bas rendent normalement le virus moins en forme et sont éliminées. Mais selon un préimpression du groupe de Pond, ces 13 changements inadaptés individuellement pourraient être adaptatifs lorsqu’ils sont tous présents ensemble. Vous pouvez imaginer, m’a-t-il dit, un virus sous pression pour s’échapper des anticorps existants. Il acquiert une série de mutations qui le rendent moins reconnaissable aux anticorps mais peut-être pire à l’entrée dans les cellules. Dans l’environnement de sélection légèrement différent à l’intérieur d’un patient immunodéprimé ou d’un réservoir animal, le virus pourrait encore s’attarder — jusqu’à ce qu’il trouve la bonne combinaison de mutations pour compenser les changements précédents. Chez Omicron, ce processus a remodelé des parties clés de la protéine spike de sorte qu’elle est devenue moins reconnaissable aux anticorps existants et a trouvé une stratégie différente pour pénétrer dans les cellules. Le coronavirus a normalement deux façons d’infecter les cellules, soit en fusionnant directement avec eux, soit en entrant par une bulle. Omicron est devenu un spécialiste de ce dernier, ce qui arrive à fonctionne moins bien dans les cellules pulmonaires que dans les cellules du nez et de la gorge, et peut expliquer la sévérité intrinsèque inférieure de la variante. Pour contourner le système immunitaire, le virus a fini par changer l’une de ses fonctions les plus fondamentales.
D’autres ensembles de mutations interagissent-ils de manière inconnue pour modifier les fonctions virales clés? Presque certainement. Nous ne savons pas encore ce qu’ils sont. Nous devrons attendre et regarder SARS-CoV-2dans les années et les décennies à venir. ”Si vous regardez la grippe humaine ou les coronavirus saisonniers, ils évoluent chez l’homme depuis longtemps et ils n’ont pas cessé d’évoluer », a déclaré Bloom, virologue.
Il y a des limites à la transmission intrinsèque du virus. La rougeole, le virus connu le plus transmissible, présente une D0 de 12 à 18, par rapport à R0 de Delta sur 5. Le R0 d’Omicron n’est toujours pas clair, car une grande partie de son avantage sur Delta semble provenir de l’évasion des anticorps existants plutôt que de la transmissibilité inhérente. Comme le coronavirus a de moins en moins de personnes non immunisées à infecter, cependant, l’évasion immunitaire deviendra une contrainte de plus en plus importante sur son évolution. Et ici, le virus ne manquera jamais de nouvelles stratégies, car ce qui est optimal change toujours. Cette onde Omicron, par exemple, génère beaucoup d’immunité Omicron lorsqu’elle se déplace dans la population, ce qui a en effet rendu Omicron moins en forme qu’à son apparition. “La variante suivante est plus susceptible de ne pas être Omicron, ou quelque chose d’aussi antigéniquement distinct de l’Omicron que possible”, explique Aris Katzourakis, virologue à l’Université d’Oxford. Mais à quoi ça ressemble exactement ? Peut-être en savons-nous assez maintenant pour savoir que nous ne devrions pas essayer de prédire cela.